Genetine mutacija, sukelianti kasos vezi

Teksaso universiteto MD Andersono vezio centro mokslininkai nustate savistabini molekulines veiklos "kilpa", kuris skatina kasos vezi, susiejant dvi ligos paraso charakteristikas: "Kras", kuris yra molekulinis "on-off" jungiklis, taciau istrigo i "i" pozicija, kai mutavo, ir NF-?B, baltymu kompleksas, kuris kontroliuoja genu aktyvavima. Be to, komanda nustate nauja potencialu narkotiku tiksla, kad blokuotu si procesa.
Overactive NF-?B sukelia liga, sukelia genus, kurie skatina nauju kraujagysliu augima, uzdegima ir blokuoja uzprogramuota lasteliu mirti.
Tyrimas, finansuojamas is Nacionalinio vezio instituto dotaciju, iskaitant MD Andersono vezio centro pagrindine paramos dotacija, skelbiamas zurnale Vezio lastele.
Paulas Chiao, Ph.D., MD Andersono Molekulines ir Cellular Oncology departamento profesorius ir vyresnysis tyrimo autorius, paaiskino:

"Krasas mutavo nuo 80 iki 95 proc. Kasos veziniu adenokarcinomu ir yra dazniausia bet kurios rusies vezio mutacija".

Kiekvienais metais Jungtineje Karalysteje mazdaug 42 000 individu diagnozuojama kasos kanalo adenokarcinoma. Desimtmecius 5 metu isgyvenamumas buvo 1-3%, o isgyvenamumas po diagnozes yra 6 menesiai, nors vertinimai skiriasi.

Interleukinas-1? yra naujas galimas narkotiku tikslas

Chiao paaiskino:

"Buvo daugybe bandymu slopinti mutavusi Krasa, taciau tai yra nelengvas tikslas, kuris iki siol neleido gydytis. Taigi, jei mes negalesime nukenteti i Krasa, galbut galime nukreipti i viena is savo zemynuojanciu genu. Sis tyrimas nurodo kai kuriuos is siu genu ir rodo, kad interleukinas-1apha (IL-1?) yra galimas terapinis tikslas. "

Komanda nustate, kad IL-1? atlieka gyvybiskai svarbu vaidmeni savyje itvirtinancio pikto ciklo metu:
Mutavusios Krasas sukelia grandinine reakcija, kuri aktyvina IL-1? ekspresija, kuri savo ruoztu sukelia NF-?B per baltymo kinaze IKK2 / ?, blokuoja NF-?B inhibitoriu. Lasteles branduolyje NF-?B kontroliuoja genu transkripcija ir reguliuoja daugybe uzdegima skatinanciu genu, iskaitant IL-1?. Kartu su baltymu, pavadintu p62, IL-1? sukelia NF-?B, kuris savo ruoztu ciklais sugrizta i ikvepiant kilpa aktyvindamas aktyvatorius.
Chiao, kuris turi tris nacionalinio vezio instituto dozes, skirtas kasos vezio tyrimams, sake:

"Tai ziaurus ciklas. Mes istyrime signalizavimo perdavimo budus, siekdami issiaiskinti, kodel tai yra tokia bloga liga ir rasti silpna tikslines terapijos vieta".

Tyrejai daro isvada:

"Musu isvados rodo, kad pagrindinis veiksnys, atsakingas uz vezi sukelianciu uzdegiminiu reakciju ir kasos viduje epitelio neoplazijos (ikiklinikiniu pazeidimu) ir kasos kanalines adenokarcinomos, vystymas yra mutantas, kurio inicijuotas KO aktyvus NF-?B aktyvumas.
Sis procesas sukuria pro-naviko mikroskopa, skatindamas kurti naujas kraujagysles, uzdegima ir audiniu remonta, panasia i paveldimus pankreatita nustatytas salygas, kasos uzdegimas, susijes su vezio vystymusi. "

Kras mutacija, IL-1?, NF-?B yra koreliuoti ir susieti su prastais isgyvenimais

Eksperimentu serijoje grupe istyre pele ir zmogaus navikus, o peliu kamienus su mutavusia ekspresija Kars ju poodines ir nustate:

• Norint, kad Kras-mutavusios peles susidarytu ikiveziniu lejimu ar kasos vezio, buvo reikalingas aktyvus IKK2 / ? - aktyvatorius NF-?B.
• Isbraukta IKK2 / Beta pertraukta Kras-stimuliuoto uzdegimo ir lasteliu proliferacija, o tai rodo, kad letinis uzdegimas atlieka svarbu vaidmeni skatinant kasos vezio vystymasi.
• Kryzminese pelese mikrograuzes genu ekspresijos profiliai parode, kad daug NF-?B reguliuojamu uzdegiminiu genu buvo aktyvus ir aktyvus IKK2 / ?, taciau tik pelems, kuriu IKK2 / ? isnyko, nustatytas tik zemesnis lygis.
• Kaip ir Kras-mutavusios peles, jie rasta dideli tu paciu uzdegiminiu genu ekspresija zmogaus kasos navikose. Didele siu genu ekspresija buvo susijusi su teigiamu limfmazgiu bukle, velyvuoju naviko etapu, dideles rizikos ir prastais isgyvenimais.
• Kai kuriu genu, kuriuos kontroliuoja NF-?B, ekspresija pasireiske nuo mazo iprastiniu pankreatiziu iki aukstesniu lygiu pries ikiklinikinius pazeidimus ir naviku, iskaitant IL-?, lygi.
• Nors zinoma, kad IL-1? yra tiek NF-?B induktorius, tiek jo ekspresija niekada nebuvo susijusi su mutavusiu Krasu. Mokslininkai atrado, kad Kras, iskaitant IL-1?, pasroviui patenkantys tikslai nutraukiami, kai IKK2 / ? inaktyvuojamas.
• Nustatyta, kad IL-1?, Kras mutacijos ir NF-?B pernelyg ekspresija yra koreliuota ir susiejama su prastais isgyvenimais.
• IL-1a ir p62 palaiko NF-?B ir jo geno transkripcijos aktyvumo aktyvu aktyvavima.

Bendradarbiais su Chiao yra Jianhua Ling, Ph.D., Rulying Zhao, MD, Ph.D., Qianghua Xia, Ph.D., Zhe Chang, Ph.D. ir Mien-Chie Hung, Ph.D. , MD Andersono molekulines ir mobiliosios onkologijos katedra; Ya'an Kang, M.D., Ph.D., ir Jason Fleming, M. D., MD Andersono chirurgines onkologijos katedra; Huamin Wang, M.D., Ph.D., ir Jinsong Liu, M.D., Ph.D., MD Andersono patologijos katedra; Dung-Fang Lee, Ph.D., ir Sinajaus kalno medicinos mokyklos Juodosios seimos kamieniniu lasteliu instituto Ihoras Lemischka; Dzin Li, Ph.D. Filadelfijos vaiku ligonines taikomuju genomikos centras; ir Bailu Peng, Ph.D. Guangdong Entomological Institute, Guangdong, China.
Parase Grace Rattue