Kaip BRCA1 mutacijos daro zala kruties lastelems? Tyrejai demonstruoja

Johns Hopkins Kimmelio vezio centro tyrejai per savo darba su kruties lastelemis parode, kad kruties lasteles tampa pazeidziamos del vezio, jei viena kruties vezio geno BRCA1 kopija yra inaktyvuota. Tai sukelia genetini nestabiluma lastelese, sumazinant ju sugebejima istaisyti DNR pazeidimus.
Pagrindinis paveldimo kruties vezio rizikos veiksnys yra paveldima BRCA1 geno mutacija, kuri reikalauja atidzios stebesenos ar skubios prevencines mastektomijos.
Sie laimejimai gali padeti mokslininkams sukurti vaista, kuris apsaugo nuo paveldimo kruties vezio, taip pat priemones, skirtas identifikuoti tuos, kurie dazniausiai naudojasi profilaktinemis proceduromis. Tyrimas skelbiamas Nacionalines mokslu akademijos darbai Spalio 25 d.

BRCA1 yra manoma, kad tai yra auglio slopinantis genas

Tiksliai, kaip inaktyvacija BRCA1 padidina vezio rizika, islieka paslaptis. Manoma, kad BRCA1 yra "auglio slopinimo" genas. Paprastai vezi sukelia ne viena tokio geno kopija, nes kiekvienas zmogus yra gimes su dviem kiekvieno geno kopijomis (vienas is kiekvieno tevo), o antrasis egzempliorius yra pakankamas, kad lasteles butu sveikos panasiu budu, kad automobilis gali saugiai sustoti, nes praranda priekiniu stabdziu valdyma, nes galiniai stabdziai vis dar veikia.
Remiantis tyreju duomenimis, tokiais atvejais vezys atrodo vystomas tik po to, kai antrojo geno kopija yra pazeista, t. Y. Atsitiktine mutacija lasteliu dalijimosi metu, del to nekontroliuojamas lasteliu augimas.
BRCA priklausanciu vezio modeliu peles modeliai parode, kad zala genu, tokiu kaip TP53, atsirado pries zalos, padarytos antrajai BRCA kopijai.
Johno Hopkinso Kimmelo vezio centro onkologijos daktaras Ben Ho parkas, M.D., Ph.D., paaiskino:

"Teoriskai sis procesas uztruks ilga laika ir su BRCA susijusiomis kruties veziu
prasideda ankstyvame amziuje ".

Tyrimui komanda naudojo nauja technologija, noredami iterpti viena tipine BRCA1 mutacija i iprastas kruties lasteles.
Pagrindine teorija buvo ta, kad pirmine BRCA1 kopijos inaktyvacija sukelia papildomu DNR mutaciju, kurios plinta greiciau nei paprastai - bukle, vadinama "genomo nestabilumu".
Parkas paaiskina:

"BRCA1 koduojamas baltymas yra susijes su pagrindiniu DNR pertrauku taisymu, todel butu prasminga, kad jo inaktyvacija galetu susilpninti lasteliu atsparuma DNR mutacijoms".

Taciau Parkas priduria, kad vienos BRCA1 egzemplioriaus praradimo pasekme buvo sunku modeliuoti ir sunku istirti. Ankstesniu bandymu gauti peliu, turinciu vienkartines BRCA1 mutacijas, rezultatai buvo neaiskus, nes pelems nepavyko irodyti zmogaus vezio formos. Be to, tyrejai buvo sunkiai sukurti zmogaus lasteliu linijas, kuriose vienintelis trukumas yra viena mutacija BRCA1 kopija.
Norint isbandyti ju teorija, komanda pirmiausia pasirinko lasteliu linijas, gautas is neveziniu zmogaus kruties epitelio lasteliu, kuriuose yra BRCA1 kruties vezys. Veliau buvo panaudotas pazangus nukreipimo i genas budas, kad butu sukurtos naujos lasteliu linijos, kuriu tipine su veziu susieta BRCA1 mutacija yra tik viename geno kopija.
Po to buvo atlikti bandymai abieju tipu lastelems - lastelems su BRCA1 mutacija ir originalios lasteles su dviem sveikomis BRCA1 kopijomis - siekiant palyginti ju DNR atkurimo aktyvuma. Komanda irode, kad lasteles, turincios BRCA1 mutacijas, nebuvo tokios veiksmingos atliekant DNR atkurimo tipa, kuris, zinoma, itrauke BRCA1 baltyma.
Jie nustate, kad veikiant DNR zalingam chemoterapiniam vaistui ar radiacijai, BRCA1 mutavusios lasteles labiau mirsta. Be to, BRCA1 mutavusios lasteles, kurioms leidziama dalytis daugeli savaiciu, dazniau praranda papildomus genus, iskaitant tuos, kurie daznai mutavo kruties navikoje. Panasus genetiniai nuostoliai stebimi nebranduolinese kruties lastelese, paimtu is moteru, turinciu BRCA1 mutacijas.
Parkas sake:

"Tai rodo, kad, turedamas tik viena darbo BRCA1 kopija, is tikruju atsiranda pokyciu lasteleje, kuri, kaip tikimasi, sukels vezi.
Tikimes, kad sia nauja sistema naudosime norint ivesti kitas zinomas BRCA1 mutacijas, kad geriau suprastume santykine vezio rizika, kuria kiekviena atskira mutacija rodo, nes siuo metu yra keletas geru budu tai padaryti. Ateityje mes tikimes toliau apibrezti rizika, kad seimos nariams, turintiems vieno tipo BRCA1 mutacija, butu patariama gauti profilaktini gydyma ar operacija, o su kitomis BRCA1 mutacijomis vartojantys asmenys gali remtis kruopsciu patikrinimu. "

Be to, lasteliu modeliai gali buti naudingi nustatant ivairiu BRCA1 mutaciju jautruma vaistams, priduria Parkas. Siuo metu priesveziniai vaistiniai preparatai, vadinami PARP inhibitoriais, yra klinikiniai tyrimai pries navikus, turintiems BRCA1 mutacijas.
Moterims, gimusioms su mutavusia BRCA1 kopija, nustatyta, kad gyvybei budinga rizika susirgti kruties veziu yra 50-90%. Be to, jie turi didele, bet kintama kiausidziu ir kitu vezio rizika.
Parase Grace Rattue