Retos metabolines ligos - nauji gydymo metodai

Pasak tyrimo, paskelbto gruodzio men Chemija ir biologija, Massachusetts universiteto Amhersto tyrimo grupe, kuriai vadovavo biochemikas Scott Garman, yra esmine saveika, galinti sukelti nauja Fabry ligos gydyma (retai vaikystes medziagu apykaitos sutrikima). Be to, mokslininkai supras, kad yra kitu baltymu sulankstomu ligu, tokiu kaip Parkinsono, Hantingtono ir Alzhaimerio ligos.
Fabio liga sukelia trukstamas ar sutrikes alfa-galaktozidazes (?-GAL) fermentas, reikalingas lipidams metabolizuoti. Kai fermentas normaliai veikia, lizosomas (lasteles perdirbimo centras) sulauzo riebia lipida, zinoma kaip GB3. Asmenys su liga turi mutacija geno, kuris kontroliuoja ?-GAL. Si mutacija sukelia nepakankama lipidu issiskyrima, del kurio akyse, kraujagyslese, inkstuose, autonomineje nervu sistemoje ir sirdies ir kraujagysliu sistemoje susidaro toksiskos lipidu susidarymas.
Sugadintas mutavusio geno gedimas sukeliamas klaidingai suformuotas baltymas, sukuriamas nestabilus, blogai veikiantis ?-GAL fermentas. Sie baltymai tampa aktyvus tik sulankstyti i tikslias formas. Siuo metu JAV maisto ir vaistu administracijai (FDA) vienintelis terapija, kuri siuo metu yra patvirtinta lizosomu saugojimo sutrikimams, pvz., Fabry, Gaucher ir Pompe ligoms, yra fermentu pakeiciamoji terapija (ERT). ERT valo ir pakeicia pazeistus ?-GAL fermentus, taciau tai yra sudetingas ir brangus procesas, kurio prireiks gydytojas.
Uzuot pakeiciant mutavusi fermenta, siuo metu III fazes klinikiniai tyrimai yra nauja Fabry ligos, vadinamos farmakologine chaperone (PC), gydymas. Garmanas paaiskina:

"Jis remiasi mazesniu" chaperono "molekuliu naudojimu, kad baltymai butu tinkamai suklijuojami, bet ju biocheminis mechanizmas nera gerai suprastas".

Garmanas ir jo komanda atskleidzia issamaus tyrimo rezultatus dvieju mazu molekuliu biofiziniu ir biocheminiu pagrindu atominiame lygyje, galinciam stabilizuoti fermenta. Pasak Garmano, ju naudojimas farmakologinio chaperono terapijoje ateityje gali buti zymiai pigesnis nei ERT ir gali buti vartojamas per burna.
Sis tyrimas, kuris sustiprina supratima apie visa klase molekuliniu chaperonu, eksponuoja Umass Amherst studento Abigail Guce daktaro disertacija. Papildomi tyrimo dalyviai yra absolventai Jerome Rogich ir Nat Clark. Nacionalinis sveikatos institutas palaike tyrima.
Garmanas paaiskina:

"Saveika, i kuria mes ziurime, yra butent tai, kas dabar vyksta klinikiniame tyrime. Tokia pati savoka dabar taikoma ir kitoms baltymu suliejimui sukeliancioms ligoms, tokioms kaip Parkinsono ir Alzhaimerio ligos. Daugelis medicinos tyreju bando islaikyti baltymu nesugadinima, naudojant mazos chaperono molekules.Musu studijos aiskiai parode supratima, kaip tai padaryti. "

Sioje ataskaitoje Garmanas ir grupe istyre dvieju mazu choperono molekuliu, 1-dezoksigalaktononjirimicino (DGJ) ir galaktozes gebejima islaikyti ?-GAL fermenta, kad isvengtu jo issisukimo ivairiomis aplinkybemis, pvz., Skirtingais pH lygiais ir auksta temperatura .
Mokslininkai atrado, kad kiekvienas choperonas turi labai skirtinga poziuri: galaktoze suteikia laisve fermentui, o DGJ tvirtai pritvirtina ?-GAL fermenta, be to, DGJ ir galaktoze skiriasi tik dviem atominemis pozicijomis.

Garmanas paaiskina:

"Glaudziai geriau, nes galite gydyti maziau narkotiku. Dabar mes galime paaiskinti DGJ didele galinguma, jo griezta risamasias savybes iki atskiru atomu".

Kaip ir siame tyrime, isankstiniuose tyrimuose buvo naudojama rentgeno kristalografija, skirta sukurti visu atomu enzime 3D vaizdus, ??siekiant suprasti, kaip jis vykdo savo metaboline misija. Be to, "Umass Amherst" mokslininkai atrado skirtinga prijungimo vieta mazosioms molekulems zmogaus ?-GAL fermentuose, kuriu niekada nebuvo matyti anksciau.
Ant dvieju fermentu pridetu chaperonu kristalografija atskleide, kad tik viena DGJ ir fermento saveika yra atsakinga uz DGJ dideli afiniteta fermentui. Be to, papildomi bandymai parode, kad 11- ir 12-atominiu chaperonu gebejimas saugoti dideli, 6,600-atoma ?-GAL nuo nusidevejimo ir isardymo.
Pirma karta mokslininkai priverte DGJ prisijungti laisvai, sukure viena fermento vienos aminorugsties pakeitima, o tai reiskia, kad viena atomine saveika yra atskaitinga uz dideli DGJ gimininguma.
Garmanas paaiskino:

"Nenuostabu, kad sios dvi mazos molekules, kurios labai panasios, labai panasios, yra labai skirtingos sios fermento charakteristikos, ir dabar mes suprantame, kodel." Imonsugar DGJ "turi didele galia del vienos jonines saveikos su" ?-GAL ". tyrimai rodo, kad si maza molekule islaiko fermenta, arba kai jis issiskleidzia, procesas vyksta leciau, viskas, ko jums reikia gydant liga. "

Kitas zingsnis tyrinetojams - naudoti siame tyrime nustatytus principus, eksperimentus ir vertinimus mutavusiems kitu zmogaus ligu fermentams, kad butu galima isanalizuoti naujus ju gydymo budus ir su jais susijusius sutrikimus.
Parase Grace Rattue